terapias basadas en arn

Terapias basadas en ARN: más allá de las vacunas

Con la reciente aprobación de diferentes vacunas contra el SARS-CoV-2 se ha puesto de manifiesto la utilidad del ARN en diferentes aplicaciones médicas. Esta técnica permite al cuerpo producir una proteína que no se encuentra codificada en los genes humanos, lo cual supone un enorme avance en el campo de la medicina. Pero además de permitir el desarrollo de nuevas vacunas, existen otros usos clínicos para el ARN. En este artículo explicaremos cuáles son.

Funcionamiento del ARN

El ácido ribonucleico o ARN es una molécula compuesta por subunidades llamadas bases nitrogenadas. Es similar al ADN, pero tiene funciones diferentes. Mientras que el ADN almacena la información genética de un organismo, codificando la expresión de diferentes proteínas, el ARN actúa de enlace entre el ADN y los ribosomas, unos orgánulos celulares encargados de sintetizar proteínas. Este es el caso del ARN mensajero o ARNm, pero también existen tipos específicos de ARN que realizan funciones reguladoras de la expresión genética, como el ARN interferente o ARNi, que inhibe la expresión de ciertos genes.

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Imagen 1. El ARN tiene una estructura similar al ADN, pero mientras que el ADN tiene forma de cadena doble, el ARN es una cadena simple, complementaria a una de las dos mitades de la cadena original de ADN.

Mientras que las vacunas tradicionales introducen en el cuerpo un patógeno debilitado, o bien las proteínas características de la membrana de dicho patógeno, las vacunas basadas en ARNm consisten en una secuencia de ARNm que codifica la proteína de interés, para que las células la produzcan y el sistema inmunológico la identifique y sea capaz de responder en un futuro si entra en contacto con el patógeno.

Pero volviendo al panorama general, esta tecnología puede usarse para otras aplicaciones además de entrenar al sistema inmunológico a la hora de reconocer nuevos patógenos. No solo permite la síntesis de proteínas víricas o bacterianas, sino cualquier tipo de proteína. Esto incluye proteínas humanas que por algún defecto genético una persona no pueda producir. Por ejemplo, ciertos tipos de distrofias musculares se deben a errores en la síntesis de proteínas musculares. 

Tratamiento de la distrofia muscular con CRISPR y ARN

El tipo de distrofia muscular más abundante es la distrofia miotónica de tipo 1. Se debe a un número excesivo de repeticiones de una secuencia de aminoácidos en un gen que codifica una proteína muscular (gen DMPK). Esto provoca que el ARNm resultante sea excesivamente largo y no pueda ser usado para sintetizar la proteína muscular, causando una degeneración progresiva de los músculos.

Una herramienta empleada en innovadoras terapias genéticas es CRISPR, que consiste en el uso de secuencias de ADN para detectar y destruir otras secuencias específicas de ADN. Eso puede ser usado para inactivar o alterar el funcionamiento de determinados genes. Una de las enzimas asociadas al sistema CRISPR es Cas9, que actúa sobre una secuencia específica de ADN empleando para ello una secuencia ARN guía.

En un reciente estudio realizado con ratones, se usó la enzima Cas9 para actuar directamente sobre las secuencias de ARNm que contenían un exceso de secuencias repetitivas, eliminando estas secuencias y dando como resultado un fragmento de ARNm funcional y capaz de sintetizar la proteína muscular que de otra forma no podría expresarse.

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Imagen 2. CRISPR es una herramienta interesante para la modificación y regulación de la expresión génica, pues permite eliminar partes específicas de genes, o bien modificar secuencias de ARNm.

Regulación de la síntesis de proteínas

Otra enfermedad relacionada con la síntesis inadecuada de proteínas es la amilodiosis. Esta enfermedad consiste en la acumulación de proteínas anormales, llamadas amiloides, en ciertos órganos, provocando errores en su funcionamiento. Estas proteínas son difíciles de eliminar, debido a que son insolubles y resistentes a la degradación proteica habitual realizada dentro de las células. Se trata de una enfermedad degenerativa y mortal.

Recientemente ha sido aprobado para su venta un medicamento para el tratamiento de esta enfermedad, consistente en ARNi que silencia la expresión de la proteína transtiretina defectuosa, una de las causas de la amilodiosis. Este es el primer tratamiento disponible con ARNi, y es el primer tratamiento efectivo para la amilodiosis.

Tratamiento de la atrofia muscular espinal

La atrofia muscular espinal es un conjunto de patologías con base genética asociadas a la incorrecta expresión del gen SMN1, que implica la deficiencia de ciertas proteínas motoras. Es una causa importante de mortandad infantil, pues conlleva una serie de problemas motores y respiratorios que acortan la esperanza de vida de quienes padecen la enfermedad.

La causa de esta enfermedad es una maduración incorrecta del ARNm una vez sintetizado, lo cual da lugar a copias defectuosas no funcionales que no son capaces de expresar la proteína. Esto se ha podido corregir mediante un medicamento que bloquea el paso erróneo en la maduración de este ARNm, aumentando así la cantidad de proteína disponible.

Este medicamento se suministra directamente en el líquido cefalorraquídeo de la región lumbar, siendo necesarias apenas unas cuatro aplicaciones a lo largo del año, gracias a la larga duración de su efecto. Si se aplica antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad esta puede ser prevenida, o puede frenarse su expansión si esta ya ha comenzado.

Como se ha explicado en los ejemplos anteriores, las terapias de ARN incluyen diferentes técnicas que permiten modular la expresión genética de forma precisa, para evitar los efectos de enfermedades que de otro modo serían fatales. Son técnicas especialmente interesantes de cara al tratamiento de enfermedades raras, que tienen una incidencia baja en la población pero cuyos efectos suelen ser fatales.

Fuentes

  1. Batra R et al. (2021). The sustained expression of Cas9 targeting toxic RNAs reverses disease phenotypes in mouse models of myotonic dystrophy type 1. Nat Biomed Eng; 5(2):157-168. doi: 10.1038/s41551-020-00607-7
  2. Loftus P (2018). New Kind of Drug, Silencing Genes, Gets FDA Approval. The Wall Street Journal. Retrieved 10 August 2018.
  3. Ottesen EW (2017). ISS-N1 makes the first FDA-approved drug for spinal muscular atrophy. Translational Neuroscience; 8 (1): 1-6. ISSN 2081-6936. doi:10.1515/tnsci-2017-0001
  4. Singh NN, Singh RN (2011). Alternative splicing in spinal muscular atrophy underscores the role of an intron definition model. RNA Biol; 8(4):600-6. doi: 10.4161/rna.8.4.16224

Rubén Portela
Biólogo, doctorado en ecología por la Universidad de A Coruña. Apasionado por la ciencia y enamorado desde la infancia de la naturaleza y los animales, especialmente la biología marina y los insectos.