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Curan un raro desorden en el hígado de ratones corrigiendo el gen que lo causa

Investigadores del MIT han conseguido curar un raro desorden en el hígado de ratones causado por la mutación de un único gen. La metodología empleada se basa en un nuevo sistema de edición de genes basado en proteínas bacterianas llamada CRISPR.

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Los hallazgos, publicados en la edición del 30 de marzo de Nature Biotechnology, ofrecen la primera evidencia de que esta técnica de edición de genes llamada CRISPR puede revertir los síntomas de enfermedades en animales vivos.

Esta técnica CRISPR, que ofrece una forma fácil de cortar ADN mutado y reemplazarlo por la secuencia correcta, supone un avance en el posible tratamiento de enfermedades genéticas de acuerdo con el equipo investigador: “lo que es estimulante sobre esta aproximación es que se puede corregir un gen defectuoso en un animal adulto vivo”, dice Daniel Anderson, el profesor asociado de Ingeniería química en la cátedra Samuel A. Glodblith del MIT, y miembro del Instituto Koch para la investigación del cáncer y uno de los autores principales del estudio.

Base del método CRISPR

El reciente desarrollo del procedimiento CRISPR se basa en la maquinaria celular que las bacterias utilizan para defenderse de las enfermedades virales. Los investigadores han copiado este sistema celular para crear complejos editores de genes que están formados por la encima Cas9 encargada de cortar DNA, que está ligada a una cadena corta de ARN programada para unirse a una secuencia específica del genoma, actuando así de guía para indicar dónde cortar el ADN.

Al mismo tiempo, los investigadores liberan una cadena de ADN que actúa como patrón. Cuando las células reparan el daño causado por Cas9, realizan la copia de la plantilla, introduciendo nuevo material genético en el genoma. Los investigadores creen que este tipo de edición de genes puede ayudar en un futuro a tratar enfermedades como la hemofilia, la enfermedad de Huntington y otras causadas por una única mutación.

Los investigadores han desarrollado otros sistemas de edición genética basados en enzimas encargadas del corte de ADN, conocidas como nucleasas. Sin embargo, estos complejos pueden ser más caros y complicados de ensamblar.

“El Sistema CRISPR es muy fácil de configurar y personalizar”, señala Anderson que es también miembro del Insituto para Ingeniería médica y ciencia del MIT. Añade que existen otros sistemas que potencialmente pueden ser utilizados como el CRISPR, aunque es mucho  más complicado realizar nucleasas específicas para el objeto de interés.

Cómo se realiza la curación de enfermedades

Para este estudio, los investigadores diseñaron tres cadenas guía de RNA que apuntaban a diferentes secuencias de ADN cerca de la mutación que causa la tyrosinemia de tipo I en un gen que codifica la encima FAH. Los pacientes con esta enfermedad, que afectan a 1 entre 100.000 personas, no pueden degradar el aminoácido tirosina cuya acumulación conduce a fallo hepático. Los tratamientos actuales se basan en una dieta baja en proteínas y un medicamento llamado NTCB que inhibe la producción de tirosina.

En experimentos con ratones  adultos que portan forma mutada la encima FAH, los investigadores liberaron el ARN guía con el gen para Cas9 y un patrón del nucleótido 199 del DNA que incluía la secuencia correcta del gen mutado.

Utilizando este acercamiento, el gen correcto fue insertado en uno de cada 250 hepatocitos, las células que conforman la mayor parte del hígado. Durante los siguientes 30 días, las células sanas comenzaron a proliferar y reemplazar a las células enfermas, hasta un tercio de todos los hepatocitos. Esto fue suficiente para curar la enfermedad, permitiendo a los ratones sobrevivir tras dejarles de suministrar el medicamento NCTB.

Para liberar en el organismo los components del CRISPR, los investigadores utilizaron una técnica conocida como inyección a alta presión, la cual usa una jeringa con mucha potencia que descarga rápidamente dentro de las venas. De esta forma, el material llega satisfactoriamente  las células del hígado. Sin embargo, creen que se pueden encontrar aproximaciones mejores para inyectarlo, más seguras y eficiente, tarea en la que ya están trabajando, como por ejemplo, nanopartículas dirigidas.

Referencia

  • Hao Yin, Wen Xue, Sidi Chen, Roman L Bogorad, Eric Benedetti, Markus Grompe, Victor Koteliansky, Phillip A Sharp, Tyler Jacks, Daniel G Anderson. Genome editing with Cas9 in adult mice corrects a disease mutation and phenotype. Nature Biotechnology, 2014; DOI: 10.1038/nbt.2884

Créditos de la imagen: Christine Daniloff/MIT

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