La mitosis o división celular se regula por la proteína FoxM1. La activación anormal de esta proteína es una característica común de las células cancerígenas que se correlaciona con un mal pronóstico, metástasis y resistencia a la quimioterapia.
Ahora, investigadores de la Universidad de California en Santa Cruz (UCSC) han determinado la estructura de esta proteína que es una interruptor maestro para la división celular en su conformación inactiva.
La importancia de haber determinado la estructura de esta proteína (FoxM1) puede ayudar a diseñar nuevos medicamentos que estabilicen esta proteína en su estado inactivo y por tanto controlar la proliferación de las células cancerígenas.
La proteína FoxM1 es un factor de transcripción, es decir, una proteína que controla la actividad de genes específicos. Según Seth Rubin, profesor de química y bioquímica de la UCSC «Cuando una célula se va a dividir hay un puñado de proteínas que se tienen que sintetizar, y FoxM1 controla todos los genes de estas proteínas».
«Como las células cancerígenas están proliferando y dividiéndose todo el tiempo, necesitan activar FoxM1, por lo que ha sido un objetivo para el desarrollo de fármacos.»
Este estudio, publicado en la revista eLife, ha sido una colaboración entre el laboratorio de Rubin y Nikolaos Sogourakis profesor asistente de química y bioquímica. Después de determinar la estructura de esta proteína en el estado desactivado, el equipo investigador averiguó cómo cambia del estado inhibido a su forma activada.
La proteína FoxM1 reguladora de la mitosis o división celular según su fosforilación
El estudio reveló que dos dominios separados de la proteína FoxM1 interactúan y se unen entre sí en la conformación desactivada. Además, también mostró que cuando los dos dominios se separan y pierden su estructura, esta proteína se activa.
La mayoría de las proteínas se repliegan en una estructura tridimensional ordenada que es clave para el desarrollo de su función, aunque algunas proteínas funcionan como moléculas lineales desordenadas sin ninguna estructura tridimensional particular.
La proteína FoxM1 permanece inactiva cuando se encuentra replegada sobre sí misma pero se activa cuando se desordena se activa y puede reclutar otras proteínas para activar la expresión genética. Esto es algo que no se había visto hasta ahora y puede ser un mecanismo general para cómo los factores de transcripción pasan de una forma desactivada a su forma activa.
Por estudios previos, se sabe que FoxM1 se activa por enzimas quinasas que añaden grupos fosforilo a sitios específicos de la proteína. El equipo de Rubin encontró que la fosforilación de FoxM1 en un sitio concreto causaba la disociación de los dos dominios y que estos dominios perdían su estructura ordenada.
«Conociendo la estructura del estado inhibido de la proteína realmente abre una nueva vía para buscar compuestos que puedan estabilizarla», dice Rubin. «Y más allá del desarrollo de fármacos, en términos de conocer cómo funcionan los factores de transcripción, el descubrimiento de esta transición de un estado ordenado a desordenado es un avance muy importante.»
Para determinar la estructura se utilizó la espectroscopía NMR aprovechando la tecnología disponible en la unidad de NMR de la Universidad de California en Santa Cruz. Este estudio ha sido financiado por el «Santa Cruz Cancer Benefit Group» así como también ha recibido otras ayydas del NIH, la Sociedad Americana del Cáncer y la Fundación «Alex’s Lemonade Stand Foundation».
