Investigando en biología (I): El proteosoma y la biología del cáncer

proteosoma - estructura partícula regulatoria

Los biólogos y biólogas estudian una gran diversidad de campos de estudio, uno de ellos y donde realizan una importante función es en el estudio de la biología del cáncer, entre otros ejemplos.

Es el caso de Juliana Amodio Debenjak, bióloga argentina que realizó su doctorado en el grupo de biología estructural de complejos de proteínas y ácidos nucleicos, perteneciente a los institutos de Biología Molecular (IBMB-CSIC) y de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona), localizados en el Parc Cientific de Barcelona.

Durante su doctorado, el principal tema de estudio fue un complejo de 9 proteínas diferentes, llamado lid (tapa) de la partícula regulatoria del proteosoma. La partícula regulatoria del proteosoma es la 19S y está formada por la tapa (lid) y la base.

estructura de la partícula regulatoria 19S del proteosoma
La estructura del proteasoma de levadura 26S se basa en la entrada de PDB 5MPB, que muestra la partícula del núcleo 20S (estructura en forma de barril, parte inferior) en asociación con una partícula reguladora 19S (tonos de rojo, parte superior) que se corresponde con la partícula regulatoria de la que hablamos en este post. Cada subunidad de proteína está coloreada individualmente. Modelo de relleno espacial generado con el visor NGL 3D en rscb.org (la estructura original fue obtenida por Wehmer et al.2017, PNAS, PMID: 28115689).

¿Qué es el proteosoma?

El proteosoma es un complejo de muchas proteínas que tiene forma de barril y que se encarga de romper o degradar las proteínas celulares que sea necesario, es decir, es como la trituradora/cubo de basura molecular de las células.

Por ejemplo, se encarga de degradar las proteínas mal plegadas (es decir, que no tienen la estructura correcta) debido al choque térmico, como por ejemplo, infecciones. También degrada proteínas dañadas por oxidación que pueden formar masas amorfas dentro de la célula. Se piensa que un mal funcionamiento del proteosoma puede ser la causa de la acumulación de proteínas defectuosas en las células nerviosas que llevan a la enfermedad de Parkinson o el Alzheimer.

Por otra parte, también juega un papel importante en la respuesta inmune adaptativa. Se encarga de degradar las proteínas de los patógenos invasores, y los productos de degradación que genera el proteosoma son los péptidos antigénicos que se expresan en la membrana celular. 

Lo que entra en el proteosoma para ser degradado está regulado por la partícula regulatoria, y en concreto la lid, un complejo de 9 proteínas que son una parte de la puerta de entrada al proteosoma.

proteosoma
Ilustración 1. estructura del proteosoma. Fuente: By FridoFoe – Cartoon rendering in UCSF Chimera, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=25073636

¿Por qué estudiar el proteosoma?

En muchos tipos de cáncer el proteosoma está sobre expresado, es decir, hay una gran cantidad de ellos trabajando a toda máquina porque el tumor tiene un metabolismo protéico alto. 

Cuando se conoce la estructura a nivel atómico, se pueden diseñar compuestos (medicamentos) que lo inhiban y desarrollen nuevos medicamentos oncológicos.

¿Qué técnicas se utilizan para estudiarlo?

Existen diversas formas para estudiarlo, en el caso de Juliana empleó la técnica de cristalografía. Para ello, es necesario generar la proteína o el complejo de interés en grandes cantidades, cristalizarla e irradiarla con rayos X para obtener una difracción y así (mediante cálculos matemáticos) obtener la estructura, es decir cómo se «ve» en 3D y a nivel atómico.

El primer paso es obtener la o las proteínas en grandes cantidades. Para ello, se clonan y expresan en bacterias. Utilizando la técnica de PCR se hacen copias del gen que se introduce en bacterias para que sinteticen la proteína que se va a estudiar. Cuando se clonan (que es como se llama esta técnica) se le añade un marcador molecular, una especie de señuelo químico me permite purificar la proteína de toda la mezcla bacteriana. 

Una vez, obtenida toda la proteína pura se coloca en diferentes condiciones químicas para que cristalice. En un cristal las partículas se unen acomodándose ordenadamente, ese orden y repetición dentro del cristal es lo que permite que al irradiarlo con rayos X se pueda «ver» la forma qué adopta en el espacio algo tan pequeño. 

De la teoría a la práctica: las dificultades en el estudio

El conocimiento en ciencia se construye poco a poco, como dice Juliana “La ciencia es un trabajo de hormiguita, dónde cada unx aporta su granito de arena y de forma colaborativa vamos resolviendo los misterios que la vida nos tiene preparados”. 

En los resultados de su proyecto, Juliana consiguió generar complejos de hasta 5 proteínas que no cristalizaron. La razón la averiguó después de que otro grupo estudió por microscopía electrónica este mismo complejo: su estructura tiene una forma de guante donde la parte similar a los dedos se mueve mucho, impidiendo que se produzca un cristal. 

Pese a que no consiguió ver la estructura cristalizada, su trabajo aportó información sobre qué partes de las proteínas están implicadas en mantener este complejo unido y que es muy importante para el desarrollo de tratamientos y medicamentos enfocados en la inhibición de este complejo.

G. Costas
Licenciada en Biología con las especialidades ambiental y marina por la Universidad de Alicante.